Clinical Trials

Αυτή η κλινική δοκιμή Φάσης Ι/ΙΙ διεξήχθη για την προοπτική αξιολόγηση της οξείας, πρώιμης, όψιμης και όψιμης γαστρεντερικής (ΓΕ), ουρογεννητικής (ΟΟ) και σεξουαλικής τοξικότητας που σχετίζεται με ένα συνδυασμένο πρωτόκολλο υποκλασματοποιημένης εξωτερικής ακτινοθεραπείας δέσμης (EBRT) και βραχυθεραπείας υψηλής δόσης (HDR-BT) σε ασθενείς με δυσμενή καρκίνο του προστάτη ενδιάμεσου έως υψηλού κινδύνου με περιορισμό οργάνων που δεν χρειάζονταν πυελική ακτινοβολία.

Το θεραπευτικό σχήμα περιελάμβανε 36 Gy EBRT χορηγούμενα σε 12 κλάσματα των 3 Gy, ακολουθούμενα από ένα μόνο κλάσμα HDR-BT 14 Gy. Η μελέτη βασίστηκε σε στοιχεία από δοκιμές κλιμακωτής δόσης που έδειξαν βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη και χωρίς μετάσταση στον καρκίνο του προστάτη, καθώς και σε ραδιοβιολογικά δεδομένα που υποδηλώνουν ότι ο χαμηλός λόγος α/β του όγκου ευνοεί την υποκλασματοποίηση.

Εκτός από την αξιολόγηση της τοξικότητας που σχετίζεται με τη θεραπεία, η μελέτη αξιολόγησε τη συνολική επιβίωση (OS), την επιβίωση ειδικά για τον καρκίνο του προστάτη (PCSS), την επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) και την επιβίωση χωρίς μετάσταση (MFS). Η ποιότητα ζωής (QoL), τα συμπτώματα που σχετίζονται με τη θεραπεία και η αντιληπτή ευκολία φροντίδας αναλύθηκαν επίσης διεξοδικά. Η δοκιμή διερεύνησε περαιτέρω τον ρόλο της μοριακής απεικόνισης - συγκεκριμένα της 18F-PSMA-PET/CT - στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία και της εξέλιξης της νόσου.

Οι επιλέξιμοι συμμετέχοντες είχαν ιστοπαθολογικά επιβεβαιωμένο αδενοκαρκίνωμα προστάτη και ταξινομήθηκαν ως έχοντες δυσμενή νόσο ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου βάσει των κατευθυντήριων γραμμών του NCCN (έκδοση 3.2020), χωρίς ενδείξεις περιφερειακών ή απομακρυσμένων μεταστάσεων. Η συμβατική σταδιοποίηση περιελάμβανε πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία προστάτη, αξονική τομογραφία κοιλίας/πυέλου και σπινθηρογράφημα οστών, επιπλέον της PSMA-PET/CT.

Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT) σύμφωνα με τα πρωτόκολλα του ιδρύματος. Η HDR-BT χορηγήθηκε με εμφύτευση πολυκαθετήρα διάμεσου ιστού με υπερηχογραφική καθοδήγηση. Οι ασθενείς που συναίνεσαν στη συλλογή βιοδειγμάτων παρείχαν επίσης ιστό όγκου από αρχικές βιοψίες πυρήνα και δείγματα ορού για μεταφραστική έρευνα.

Η κλινική δοκιμή είχε ως στόχο την στρατολόγηση 40 ασθενών σε διάστημα δύο ετών, με αναμενόμενο ποσοστό συσσώρευσης 2 ασθενών ανά μήνα κατά το πρώτο έτος, το οποίο θα αυξανόταν σε 3-4 ασθενείς ανά μήνα κατά το δεύτερο έτος.

Σκοπός της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας, της φαρμακοκινητικής και της ανοσογονικότητας ενός ενδοφλέβιου συνδυασμού σταθερής δόσης (IV FDC) τιραγολουμάμπης και ατεζολιζουμάμπης σε συμμετέχοντες με ιστολογικά επιβεβαιωμένους συμπαγείς όγκους επιλεγμένους με βάση το PD-L1. Οι επιλέξιμοι συμμετέχοντες είχαν τοπικά προχωρημένη, υποτροπιάζουσα ή μεταστατική νόσο και μια ερευνητική θεραπεία που συνδύαζε ένα αντίσωμα anti-PD-L1 θεωρήθηκε κατάλληλη θεραπευτική επιλογή για αυτούς.

Κάθε χρόνο, περίπου 58.000 και 500 άνδρες στη Γερμανία και την Κύπρο, αντίστοιχα, διαγιγνώσκονται με αυτόν τον όγκο. Αυτή η δημογραφική εξέλιξη πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Με βάση τη βαθμολογία Gleason, το στάδιο TNM και τη συγκέντρωση PSA στον ορό, ο εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη χωρίζεται σε 3 ομάδες κινδύνου σύμφωνα με το NCCN: καρκίνος του προστάτη χαμηλού, μέτριου και υψηλού κινδύνου. Η τυπική θεραπεία για ασθενείς με καρκίνο του προστάτη χαμηλού έως μέτριου κινδύνου είναι η προστατεκτομή ή η ακτινοθεραπεία (RTx), στην οποία ολόκληρος ο αδένας αντιμετωπίζεται με ομοιογενή δόση. Εναλλακτικά, ο ασθενής με καρκίνο του προστάτη μπορεί να παρακολουθείται ενεργά. Οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη χαμηλού και χαμηλού-μέτριου κινδύνου έχουν θνησιμότητα ειδική για τον καρκίνο του προστάτη 99,4%, 100% και 100% όταν υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση ή διαδερμική ακτινοθεραπεία ή παρακολουθούνται με ενεργή επιτήρηση. Η εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη εμφανίζεται στο 21%, 8% και 8% των ασθενών όταν υποβάλλονται σε ενεργή επιτήρηση, χειρουργική επέμβαση ή διαδερμική ακτινοθεραπεία. Η διαδερμική ακτινοθεραπεία και η χειρουργική επέμβαση μπορεί να οδηγήσουν σε μείωση της ποιότητας ζωής σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (ειδικά λόγω γαστρεντερικής τοξικότητας, ουρογεννητικής τοξικότητας και στυτικής δυσλειτουργίας).

Δέκα χρόνια μετά από διαδερμική ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση, το 33,3% και το 38,5% των ασθενών με PCa υψηλού κινδύνου αναπτύσσουν μεταστάσεις της νεοπλασματικής νόσου. Δεδομένου ότι έχει περιγραφεί μια σχέση δόσης-απόκρισης για το πρωτοπαθές PCa, ο έλεγχος του όγκου στο πρωτοπαθές PCa εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση ακτινοβολίας. Οι Martinez et al. κατάφεραν να δείξουν ότι μια δόση > 100 Gy (EQD2, α/β= 1,2 Gy) ασκεί σημαντική επίδραση στην επιβίωση χωρίς υποτροπή σε ασθενείς μεσαίου και υψηλού κινδύνου.

Η ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με PCa μπορεί να πραγματοποιηθεί είτε αποκλειστικά από έξω (διαδερμική ακτινοθεραπεία, EBRT). Μια εναλλακτική λύση είναι η ακτινοβολία από το εσωτερικό (βραχυθεραπεία, BT). Η BT είναι είτε υψηλής δόσης (HDR) είτε χαμηλής δόσης (LDR). Ειδικά σε ασθενείς με PCa μέσου και υψηλού κινδύνου, νέες μελέτες έχουν δείξει ότι η συνδυασμένη χρήση BT, EBRT και, εάν είναι απαραίτητο, αντιορμονικής θεραπείας είναι ανώτερη από την EBRT ή τη χειρουργική επέμβαση μόνη της. Μια πιθανή αιτία αυτού του αποτελέσματος είναι η εφαρμογή αυξημένης δόσης ακτινοβολίας (σε σύγκριση με την EBRT μόνη της), η κάλυψη του περιπροστατικού ιστού και των λεμφαδένων με δόση ακτινοβολίας (σε σύγκριση με τη χειρουργική επέμβαση) και η χρήση αντιορμονικής θεραπείας (σε σύγκριση με τη χειρουργική επέμβαση). Παρ' όλα αυτά, πάνω από το 25% των ασθενών υψηλού κινδύνου αναπτύσσουν βιοχημική υποτροπή μετά από συνδυασμένη EBRT και BT και περίπου το 10% των ασθενών πεθαίνουν από την καρκινική τους νόσο. Επιπλέον, οι Rodda et al. ανέφεραν ότι η συνδυασμένη χρήση BT και διαδερμικής EBRT μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της τοξικότητας. 

Συνεπώς, θα ήταν σημαντικό να επιλεγούν ασθενείς που δεν θα επωφεληθούν από τη συνδυασμένη EBRT και BT (για παράδειγμα, ασθενείς με χαμηλό ενδιάμεσο κίνδυνο PCA). Ομοίως, η στοχευμένη αναστολή πρωτεϊνών ή πρωτεϊνικών σηματοδοτικών κασκάδων θα μπορούσε να προκαλέσει πιο ευαίσθητη αντίδραση των καρκινικών κυττάρων στην ακτινοθεραπεία. Μέχρι στιγμής, δεν είναι γνωστό ποια επίδραση έχει η συνδυασμένη εφαρμογή EBRT και BT στην έκφραση RNA και πρωτεϊνών του PCa. Επιπλέον, δεν είναι ακόμη γνωστό εάν ορισμένα μοτίβα RNA και/ή πρωτεϊνών επηρεάζουν την περαιτέρω ανάπτυξη ή την ανταπόκριση στη θεραπεία μετά από πρωτογενή EBRT + BT σε ασθενείς με PCa.

Στη μελέτη αυτή θα συμμετάσχουν 50 ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη. Η μελέτη θα συγκρίνει προοπτικά δύο πολύ ελπιδοφόρες προηγμένες μεθόδους ιατρικής απεικόνισης: τη μαγνητική τομογραφία RSI και τη PSMA PET, με τη μέθοδο που χρησιμοποιείται συνήθως σήμερα, τη mpMRI, για την ανίχνευση και τον προσδιορισμό των ορίων του όγκου σε ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του προστάτη.

Όλοι οι ασθενείς που συμμετέχουν στη μελέτη υποβάλλονται σε PSMA/PET, η οποία είναι η συνήθης πρακτική/εξέταση για αυτή την ομάδα ασθενών στην Κύπρο. Το καινοτόμο στοιχείο αυτής της μελέτης είναι η MRI/RSI, μια ειδική ακολουθία MRI που δεν απαιτεί ούτε πρόσθετο εξοπλισμό ούτε σκιαγραφικό παράγοντα. Ο ασθενής απλώς παραμένει 10 λεπτά περισσότερο στο MRI για να πραγματοποιηθεί η ακολουθία.

Οι άνδρες ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένο πρωτοπαθή καρκίνο του προστάτη που πληρούν τα κριτήρια ένταξης θα κληθούν να συμμετάσχουν στη μελέτη κατά την αρχική συνάντησή τους με τον θεράποντα ακτινοθεραπευτή και/ή ογκολόγο τους.

Αυτή η κλινική μελέτη στοχεύει να αξιολογήσει κατά πόσον η εξατομικευμένη ακτινοθεραπεία —με καθοδήγηση από προηγμένη ιατρική απεικόνιση και χρήση τοπικής κλιμάκωσης της δόσης εντός του προστάτη μέσω στερεοτακτικής ακτινοθεραπείας— μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση χωρίς υποτροπή σε σύγκριση με τη συμβατική κλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του προστάτη. Επιπλέον, η μείωση του αριθμού των συνεδριών ακτινοθεραπείας (5 συνεδρίες με στερεοτακτική ακτινοθεραπεία έναντι 20 συνεδριών με συμβατική ακτινοθεραπεία) αναμένεται να μειώσει την ενόχληση του ασθενούς και να βελτιώσει την ευκολία της θεραπείας.

Συγκεκριμένα, οι ασθενείς με διάγνωση καρκίνου του προστάτη με μέτριο έως υψηλό/πολύ υψηλό κίνδυνο, χωρίς ενδείξεις μεταστάσεων που επιβεβαιώνονται με απεικόνιση PSMA PET/CT, θα ταξινομηθούν τυχαία σε μία από τις δύο ομάδες:

1. Ομάδα παρέμβασης: Οι ασθενείς θα λάβουν στερεοτακτική ακτινοθεραπεία προστάτη με στοχευμένη κλιμάκωση της δόσης στην κυρίαρχη εστία του καρκίνου σε διάστημα 5 συνεδριών θεραπείας.

2. Ομάδα ελέγχου: Οι ασθενείς θα υποβληθούν σε συμβατική κλασματική ακτινοθεραπεία σε 20 συνεδρίες.

Η στρατολόγηση ασθενών θα πραγματοποιηθεί από εξειδικευμένους ακτινοθεραπευτές ογκολόγους στο Γερμανικό Ογκολογικό Κέντρο, οι οποίοι θα εγγράψουν τους επιλέξιμους ασθενείς κατόπιν γραπτής ενημερωμένης συγκατάθεσης. Αυτή η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή Φάσης III έχει σχεδιαστεί για να εγγράψει 374 ασθενείς σε συνολική διάρκεια 87 μηνών - από την εγγραφή του πρώτου ασθενούς έως την τελευταία επίσκεψη του τελευταίου συμμετέχοντα. Η στρατολόγηση ασθενών έχει προγραμματιστεί να διαρκέσει 36 μήνες εντός αυτού του χρονικού πλαισίου. Η μελέτη αναμένεται να ολοκληρωθεί έως το τρίτο τρίμηνο του 2029.

Οι τεχνικές εξελίξεις στον σχεδιασμό και την εφαρμογή της ακτινοθεραπείας (RT) έχουν αλλάξει σημαντικά τις έννοιες της ακτινοθεραπείας για τον πρωτοπαθή καρκίνο του προστάτη (PCa), (i) επιτρέποντας την αύξηση του χρόνου θεραπείας και (ii) επιτρέποντας την ασφαλή χορήγηση υψηλών δόσεων ακτινοθεραπείας. Αρκετές μελέτες πρότειναν μια σχέση δόσης-απόκρισης για ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του προστάτη (PCa) και ιδιαίτερα σε ασθενείς με χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου, μια κλιμάκωση της δόσης θα πρέπει να οδηγήσει σε βελτιωμένο έλεγχο του όγκου. Παράλληλα με τις βελτιώσεις στις τεχνικές ακτινοθεραπείας, οι τεχνικές διαγνωστικής απεικόνισης, όπως η πολυπαραμετρική μαγνητική τομογραφία (mpMRI) και η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), εξελίχθηκαν και επιτρέπουν την ακριβή σταδιοποίηση των ασθενών για πρώτη φορά. Επιπλέον, η ανάλυση δειγμάτων βιοψίας όγκου που βασίζεται στην τεχνητή νοημοσύνη (AI) σε συνδυασμό με κλινικές παραμέτρους θα μπορούσε να οδηγήσει σε μοντέλα (τα λεγόμενα MMAI) που προβλέπουν την απόκριση της θεραπείας ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με πρωτοπαθή καρκίνο του προστάτη καλύτερα από τη χρήση μεμονωμένων κλινικών παραμέτρων. Οι ασθενείς στη μελέτη HypoPro θα υποβληθούν στην πιο σύγχρονη ιατρική απεικόνιση για σταδιοποίηση (PET με ειδικό προστατικό αντιγόνο μεμβράνης και mpMRI) σε συνδυασμό με ταξινομητές MMAI. Οι ασθενείς με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη και συμβατικό προφίλ υψηλού κινδύνου αλλά χαμηλού/μεσαίου κινδύνου με MMAI θα λάβουν μια εξατομικευμένη θεραπεία: (i) υπερ-υποκλασματοποιημένη ακτινοθεραπεία / στερεοτακτική ακτινοθεραπεία σώματος (SBRT) και βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης (HDR BT) για την επίτευξη κλιμάκωσης της δόσης στον προστάτη αδένα. (ii) Παράλληλα, ο χρόνος χορήγησης θεραπείας στέρησης ανδρογόνων (ADT) θα μειωθεί από >18 μήνες σε 12 μήνες. Υποψιαζόμαστε τον ίδιο έλεγχο του όγκου όσον αφορά την επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) 5 χρόνια μετά τη θεραπεία και εξαιρετική ποιότητα ζωής (QOL) σε σύγκριση με τις ιστορικές ομάδες σύγκρισης.

Η Ευρώπη και η ακτινοθεραπεία (RT) είναι μια κύρια θεραπευτική επιλογή. Για τους ασθενείς με πρωτοπαθή τοπικό καρκίνο του προστάτη υψηλού κινδύνου, οι κατευθυντήριες οδηγίες NCCNv4.2023 συνιστούν κανονική ή υποδιαχωρισμένη ακτινοθεραπεία στον προστάτη ± τα εκλεκτικά πυελικά λεμφαγγεία και συστηματική θεραπεία με ADT. Αν και αποτελεί το πρότυπο θεραπείας, τα οφέλη αυτού του θεραπευτικού σχήματος είναι αμφιλεγόμενα: τα οφέλη (i) της αύξησης της δόσης ακτινοθεραπείας με τη χρήση βραχυθεραπείας (2) ή εστιασμένης ακτινοθεραπείας αυξημένης δόσης (3) ή (ii) της εκλεκτικής ακτινοθεραπείας των πυελικών λεμφαδένων (1) δεν έχουν ακόμη αποδειχθεί οριστικά. Παράλληλα, οι πρώτες μελέτες πρότειναν μείωση των δόσεων θεραπείας με υπερυποδιαχωρισμένη ακτινοθεραπεία (UHF-RT) (4). Ο στόχος αυτής της προοπτικής, μονοκλιμακωτής μελέτης φάσης II είναι η εξατομίκευση της ακτινοθεραπείας για ασθενείς με τοπικό καρκίνο του προστάτη υψηλού κινδύνου με βάση το MMAI. Όλοι οι ασθενείς θα λάβουν την τρέχουσα πρότυπη θεραπεία: (i) αύξηση της δόσης στον προστάτη μέσω βραχυθεραπείας HDR, (ii) δύο χρόνια ADT και (iii) UHF-RT ολόκληρης της πυέλου (5 δόσεις). Για τους ασθενείς της μελέτης HypoElect δεν αναμένουμε σημαντικές διαφορές στα ποσοστά τοξικότητας σε σύγκριση με την τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή POP-RT (1), στην οποία οι ασθενείς έλαβαν μέτρια υποδιαχωρισμένη ακτινοθεραπεία στον προστάτη και στους εκλεκτικούς πυελικούς λεμφαδένες παράλληλα με 24 μήνες ADT. Δευτερεύοντα τελικά σημεία όπως η επιβίωση χωρίς υποτροπή, η επιβίωση χωρίς μετάσταση, η επιβίωση από καρκίνο του προστάτη και η συνολική επιβίωση θα απεικονίσουν την ογκολογική αποτελεσματικότητα σε αυτή την ομάδα ασθενών. Έτσι, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης όσον αφορά την ασφάλεια και την ογκολογική έκβαση ενδέχεται να είναι τα πρώτα σε αυτήν την ιδιαίτερα επιλεγμένη ομάδα θεραπείας: υψηλού κινδύνου κατά NCCN, PSMA PET cN0/cM0 και υψηλού κινδύνου κατά MMAI. Λαμβάνοντας υπόψη την επιδημιολογική σημασία του καρκίνου του προστάτη, τα αποτελέσματα αυτά θα μπορούσαν να έχουν σημαντικό κοινωνικοοικονομικό αντίκτυπο. Παράλληλα, ένα μεταφραστικό ερευνητικό πρόγραμμα θα ασχοληθεί με τον εντοπισμό νέων βιοδεικτών για την πρόβλεψη της έκβασης της θεραπείας.

In patients with estrogen receptor positive (ER+) human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) early-stage breast cancer, the administration of adjuvant chemotherapy and endocrine treatment (ET) substantially reduces the recurrence rates. However, despite adjuvant systemic treatment, recurrences occur up to 20 years.

ctDNA may be a useful biomarker after potentially curative treatment to identify individuals at high risk of relapse. The early diagnosis of recurrence by ctDNA analysis could allow effective therapies to be introduced at time when disease burden is still minimal.

Elacestrant, a new oral selective estrogen receptor degrader, has shown significant clinical benefit in patients with ER+/HER2- advanced or metastatic breast cancer following progression on a CDK4/6-inhibitor and could be used at time of ctDNA relapse to delay the occurrence of distant metastasis.

Primary objective

-To evaluate whether elacestrant can delay occurrence of distant metastasis or death when compared to standard endocrine therapy in ER+/HER2- breast cancer patients with ctDNA-relapse.

Secondary objectives

-To evaluate invasive disease-free survival (iDFS), relapse-free survival (RFS) and overall survival (OS) between the 2 treatment arms

-To characterize the safety and the tolerability of the 2 treatment arms

-To establish the patient-reported tolerability profile in each treatment arm

-To compare the patient-reported benefit between the two treatment arms

Exploratory objectives

-To evaluate associations between ctDNA elimination at month 1 and DMFS according to treatment arm

-To evaluate associations between ctDNA elimination at month 4 and distant metastasis free survival (DMFS) according to treatment arm

-To correlate ctDNA (as categorical variable) kinetics with DMFS, iDFS, RFS and OS according to treatment arm

-To identify plasma circulating biomarkers associated with benefit from elacestrant